潜力下一代益生菌最新研究及介绍

　　传统上，乳酸菌、双歧杆菌和其他产乳酸菌被用作益生菌，它们主要是从发酵乳制品和粪便微生物群中分离出来。随着对人类微生物群及其功能的逐渐了解，未来将会出现一系列新的潜在益生菌类群。随着全基因组测序技术和培养方法的不断发展，从人类微生物组中分离和表征一系列新的微生物将被发现具有潜在的健康益处，并有可能被开发为下一代益生菌。
 

 

　　01、罗氏菌属（Roseburia）

 

　　克罗恩病（CD）是一种以肠道免疫功能障碍为特征的慢性炎性疾病。在Gut上发表的一项研究结果表明：Roseburia intestinalis（R. intestinalis）通过增加抗炎调节性T细胞（Tregs）的分化来抑制CD的发展。从机制上讲，R. intestinalis通过TLR5刺激肠上皮细胞（IECs）产生胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。IECs产生的TSLP特异性诱导树突状细胞（DCs）分泌IL-10和TGFβ，这是随后Treg分化所必需的。因此，TLR5的缺失（使用TLR5 -/-小鼠）或TSLP的抑制（使用抗TSLP中和抗体）减弱了R. intestinalis对小鼠实验性结肠炎的保护作用。重要的是，TSLP在CD患者中的表达与R. intestinalis水平呈正相关。这些发现揭示了肠球菌介导的肠道免疫调节机制，为开发新的CD治疗策略提供了基础。

 

　　另外，Zhou等人通过微生物组和色氨酸代谢组学分析肠道微生物群在调节人类和小鼠色氨酸衍生神经递质和行为中的作用，研究发现：健康青少年志愿者、初诊青少年抑郁症患者和舍曲林干预者初诊后肠道菌群存在显著差异，青少年抑郁症患者的罗氏菌属相对丰度下降，经舍曲林治疗后恢复。将健康青少年志愿者的粪便微生物群移植到慢性约束应激(CRS)诱导的青少年抑郁小鼠中，显著改善了小鼠的抑郁行为，而罗氏菌属发挥了关键作用。由于其在小鼠结肠中的有效定植导致小鼠脑和结肠中5-HT水平显著升高，犬尿氨酸（Kyn）毒性代谢物喹啉酸（Quin）和3-羟基犬尿氨酸（3-HK）水平显著降低。通过目标菌移植小鼠模型进一步验证了R. intestinalis的特异性作用，R. intestinalis显著改善了CRS诱导的小鼠抑郁行为，提高了大脑和结肠中5-HT的水平，降低Kyn和Quin水平。此外，还能在CRS诱导的突触丧失、小胶质细胞激活和星形胶质细胞维持的保护中发挥关键作用。这项研究首次描述了R. intestinalis通过平衡色氨酸来源的神经递质代谢、改善突触发生和胶质维持来影响青少年抑郁症，这可能为肠脑轴在青少年抑郁症中的微生物标志物和治疗策略提供新的见解。

 

　　02、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila，Akk菌)

 

　　环境暴露和宿主遗传变异影响肠道菌群，然而宿主遗传变异影响肠道菌群的分子机制未知。近日，发表在Nature Microbiology上的文章，对多样性远交 (DO) 小鼠进行粪便宏基因组、肠道转录组和盲肠脂质组分析，并通过数量性状位点 (QTL) 分析确定与这些性状相关的宿主遗传位点。QTL分析发现Akk菌的丰度与盲肠中鸟氨酸脂质（OL）的水平有重叠，体内外实验表明：Akk菌是肠道中OL的主要来源。QTL整合分析确定与性状相关的候选基因为ATF3、TIFA、JMJD8以及GCG。其中，Akk菌产生的OL主要通过调控转录因子Atf3的表达，从而负调节LPS诱导的炎症，揭示Akk菌在小鼠肠道中产生脂质并在调节宿主代谢和免疫中起着至关重要的作用。

 

　　另外，Cell Host and Microbe的一篇研究表明Akk菌可分泌苏氨酸tRNA合成酶（AmTARS），并发挥监测和调节免疫稳态的作用，其分泌的AmTARS触发M2巨噬细胞极化，并通过其进化获得的结构域与TLR2特异性结合，协调抗炎IL-10的产生。这种相互作用激活MAPK和PI3K/AKT信号通路，并汇聚到CREB，导致产生IL-10和抑制核心炎症介质NF-κB。AmTARS还可恢复IL-10阳性巨噬细胞，提高血清中IL-10水平，并减轻结肠炎小鼠结肠炎。而Wang等人通过开发磁性驱动且含甘露糖的炎症靶向纳米递送系统，在外部磁场作用下增强Akk菌的肠道定植，改良的Akk菌可通过上调炎症部位IL-4的蛋白水平，驱动M2巨噬细胞的极化，从而发挥抗炎作用。这种安全有效的Akk递送系统，为肠道微生物制剂的治疗提供了新策略。

 

　　Akk菌除了对炎症的调节作用外，还被发现有其他作用。李后开团队通过粪菌移植将8周龄年轻小鼠的粪便菌群移植（FMT）给24月龄以上的自然衰老小鼠，发现肠道菌群年轻化重塑可显著改善衰老相关的系统性生理紊乱（如葡萄糖敏感性、肝脾肿大、炎症及肝损伤等）。FMT显著增加了衰老小鼠肠道中Akk菌丰度，额外补充Akk也可对老年小鼠产生与FMT相似的作用。代谢组学检测显示：衰老小鼠的乙酸水平在FMT及额外补充Akk后被一致性地逆转，而乙酸干预对自然衰老小鼠产生系统性的保护作用。该研究为靶向肠道菌群及其代谢物改善衰老相关疾病的治疗提供了新理论依据。另外，Zhu等人也揭示了二甲双胍介导的嗜粘杆菌可以通过降低促炎细胞因子IL-6，调节宿主炎症相关通路，改善老年小鼠认知功能。

 

　　03、拟杆菌属（Bacteroides）

 

　　拟杆菌中的胆汁盐水解酶（BSH）被认为是肥胖相关代谢疾病的潜在药物靶点。在超重的结直肠癌（CRC）患者的粪便和高脂肪饮食（HFD）诱导的CRC小鼠模型的粪便中发现了高丰度表达BSH的拟杆菌。脆弱拟杆菌638R 的定植，过表达脆弱拟杆菌NCTC9343菌株的重组BSH基因，导致HFD治疗下结肠内非共轭胆汁酸增加，加速结直肠癌的进展。在BSH活性高的情况下，非共轭脱氧胆酸和石胆酸的升高激活了G蛋白偶联胆汁酸受体，导致β-catenin/CCL28轴的激活导致肿瘤内免疫抑制CD25+FOXP3+Treg细胞的升高。而BSH的药理抑制可减少HFD加速的CRC进展，与β-catenin/CCL28途径的抑制一致。这篇文章揭示了产肠毒素的脆弱拟杆菌的BSH在结肠肿瘤发生中的促癌作用，并将BSH认定为CRC的潜在治疗靶点。

 

　　肥胖是现代影响人类健康的主要疾病之一，肥胖会导致肠道菌群失调使得肠屏障功能的紊乱。一篇发表在Gastroenterology的研究工作特异性探究了从人群和小鼠上分离得到的拟杆菌SUNG40005（Bvul）对肥胖的抑制作用。Bvul和Akk菌之间的相互作用在瘦受试者中被观察到，但在肥胖受试者中被破坏。给喂食高脂肪饮食的小鼠服用Bvul，体重、胰岛素抵抗和肠道通透性下降。特别是，Bvul恢复了长期高脂肪饮食后显著下降的Akk菌的丰度。机制上，Bvul利用黏蛋白产生的代谢产物N-乙酰葡萄糖胺是Akk菌恢复的动因。该研究结果为肠道中特定菌群互作协同机制提供了重要的证据。

 

　　肠道菌群与运动具有相关性，Science Advances一项横断面研究发现，长跑男运动员的单形拟杆菌丰度与3000米比赛时间呈负相关，即单形拟杆菌可提高男运动员的耐力。通过给经常锻炼的健康男性服用亚麻籽木脂素或α-环糊精作为测试药片，以增加肠道内的单形拟杆菌。结果表明：补充α-环糊精可提高人体耐力运动表现。此外，给药后小鼠的游泳时间增加，盲肠短链脂肪酸浓度增加，肝脏糖异生相关酶基因表达增加，同时降低肝糖原含量。这些发现表明：单形拟杆菌提高耐力可能是通过促进肝脏内源性葡萄糖的产生介导的。