南昌大学聂少平团队最新研究：AKK菌或成糖尿病肾病治疗新靶点

　　01、工业化与生活模式转变加剧代谢性疾病负担

 

　　工业化与生活模式转变导致代谢性疾病激增，预计2045年全球糖尿病患者将达7.84亿，其并发症糖尿病肾病（DKD）作为慢性肾病主因，通过高血糖驱动的代谢紊乱使终末期肾衰竭风险增10倍，并占全球慢性肾病病例的25%-40%，构成重大健康威胁。

 

　　饮食模式的西化以高糖、高脂、低纤维为特征，显著重塑了人类肠道菌群结构，导致微生物多样性锐减及功能失衡。这种生态紊乱通过多重机制加剧代谢性疾病风险：菌群代谢产物谱改变可诱发胰岛素抵抗，肠道屏障功能受损引发内毒素移位，慢性低度炎症反应持续损伤胰腺β细胞及肾脏组织。值得注意的是，发展中国家群体因膳食纤维摄入量较高，其肠道菌群多样性及短链脂肪酸（SCFAs）产生菌丰度普遍优于发达国家，这与其较低的代谢综合征发病率存在显著关联。

 

　　02、Akkermansia muciniphila：肠道生态的守门菌与代谢健康调节器

 

　　疣微菌门核心成员Akkermansia muciniphila（AKK）因其独特的生态调节功能脱颖而出。作为健康肠道黏膜的"守门菌"，AKK通过降解黏蛋白产生SCFAs，不仅为肠上皮细胞提供能量底物，更经FFAR2/3受体信号通路激活调节性T细胞（Treg），构建肠道免疫稳态。流行病学数据显示，AKK丰度与肥胖、糖尿病发病率呈显著负相关，而补充该菌可显著改善超重/肥胖人群的胰岛素敏感性（HOMA-IR降低27%）、降低血浆总胆固醇（降幅达15%），并恢复肠道屏障完整性。这种"菌群-代谢物-宿主"的交互作用网络，使AKK成为干预代谢性疾病及糖尿病肾病（DN）的理想靶点，其通过调节肠道生态平衡阻断代谢综合征-慢性肾病恶性循环的潜力亟待深入挖掘。

 

　　03、南昌大学研究：AKK菌调节肠道菌群改善糖尿病肾病机制

 

　　南昌大学聂少平团队利用转基因小鼠模型，将六周龄SPF级雄性C57BL/6（Lepr）wt/wt野生型小鼠与BKS-Leprem2Cd479db/Gpt（db/db）糖尿病模型小鼠分为三组，在严格控制的饲养条件下（12小时光照-黑暗循环，湿度50±10%，温度23±2°C），对野生型对照组（n=10）和db/db模型组（n=12）给予溶剂，而对AKK干预组（n=11）每日灌胃1.0×109?CFU AKK悬液（AKK为善恩康自主研发的AKK PROBIO菌，保藏编号为CGMCC No.20955），持续8周。研究监测了小鼠的代谢指标（体重、空腹血糖、葡萄糖耐量）、肾功能（血尿素氮、血清肌酐、尿白蛋白及尿白蛋白肌酐比）、氧化应激与炎症指标（丙二醛、抗氧化酶活性、炎症因子表达），并分析了肠道菌群变化。

 

　　04、AKK改善葡萄糖代谢与血脂异常

 

　　本研究对db/db糖尿病小鼠实施了为期8周的AKK菌口服干预，并每两周监测代谢指标变化。结果显示，随着治疗周期延长，AKK干预组小鼠的空腹血糖水平呈现渐进式下降趋势，至干预结束时较模型组显著降低（p<0.0001），表明AKK具有持续稳定的降糖作用。尽管葡萄糖耐量试验（GTT）结果未达统计学显著性（p=0.098），但曲线趋势显示AKK干预可轻微改善葡萄糖代谢能力。
 

图1. Akkmansia muciniphila 补充对db/db 小鼠葡萄糖代谢的影响。

 

　　在治疗后测量了小鼠的血脂水平。AKK显著降低了小鼠血清中甘油三酯（TG）（F (2,21) = 195.8, p < 0.0001）、总胆固醇（TC）（F (2,21) = 73.71, p < 0.0001）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（F (2,21) = 331.9, p < 0.0001），并增加了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平（F (2,21) = 125.6）。
 

图2. Akkmansia muciniphila 补充对db/db 小鼠血清脂质谱的影响。

 

　　05、AKK对肾功能的保护作用

 

　　本研究通过建立DKD模型，证实db/db小鼠的肾功能指标显著异常：与野生型小鼠相比，其血尿素氮（BUN，F(2,21)=69.78，p<0.0001）、血清肌酐（F(2,21)=180.4，p<0.0001）及尿白蛋白（F(2,21)=605.7，p<0.0001）水平均大幅升高，明确提示肾脏损伤。经8周AKK干预后，上述指标均显著改善，表明AKK治疗可有效逆转DKD相关的肾功能异常。尤其值得注意的是，作为评估微量白蛋白尿的核心诊断指标，尿白蛋白肌酐比（UACR）在模型组中呈现极端升高（F(2,21)=249.6，p<0.0001），而AKK干预使其水平显著回落。
 

图3. 补充Akkermansia muciniphila对 db/db小鼠肾功能的影响。

 

　　06、AKK缓解肾脏氧化应激损伤

 

　　本研究表明AKK治疗显著DKD小鼠肾脏的氧化应激状态。与野生型小鼠相比，db/db模型组小鼠肾脏中丙二醛（MDA，反映脂质过氧化水平）含量显著升高，而AKK干预后MDA水平显著降低（F(2,21)=23.01, p<0.0001, AKK组vs模型组p<0.01）。同时，模型组小鼠肾脏的超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性均较野生型显著下降，但AKK治疗显著恢复了这三种关键抗氧化酶的活性（SOD：F(2,21)=53.90, p<0.0001，AKK组vs模型组p<0.001；CAT：F(2,21)=21.58, p<0.0001，p<0.05；GSH-Px：F(2,21)=32.79, p<0.0001，p<0.05）。
 

图4. 补充Akkermansia muciniphila对 db/db小鼠氧化应激的影响。

 

　　07、AKK抑制肾脏炎症级联反应

 

　　研究发现，AKK通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路，显著降低肾脏中TLR4受体及磷酸化NF-κB水平，阻断炎症信号激活；同时下调MMP9表达（F(2,6)=9.705, p<0.05），抑制炎症巨噬细胞迁移。实验进一步证实，AKK减少NF-κB核转位，降低其转录活性，并显著降低肾脏中TNF-α（降低59.2%）、IL-1β（降低62.4%）、IL-6及MMP9蛋白水平（p<0.05-0.0001）。
 

图5. 补充Akkermansia muciniphila对 db/db小鼠肾脏炎症的影响。

 

　　08、AKK重塑肠道菌群结构与多样性

 

　　研究通过主坐标分析（PCoA）和非度量多维尺度分析（NMDS）对小鼠肠道菌群进行物种水平的降维分析，结果显示AKK干预组与模型组的肠道菌群结构存在显著差异。进一步分析表明，AKK干预显著增加了肠道菌群的物种丰富度，这一点通过丰度覆盖估计器（ACE）指数（p < 0.05）和观测到的物种数量得到了证实，表明AKK对肠道微生态具有调节作用。
 

图6. 补充Akkermansia muciniphila对 db/db小鼠肠道菌群结构的影响。

 

　　09、AKK动态改善肠道生态稳定性

 

　　研究动态监测了野生型对照组、db/db模型组及AKK干预组三组小鼠在干预前、干预期间及干预后的肠道菌群多样性变化。结果显示，AKK干预显著改善了肠道微生态失衡，具体表现为干预后AKK干预组的α多样性指标（包括ACE、Chao1、sobs、Shannon、invsimpson、Shannoneven、Simpsoneven、Pielou's evenness及系统发育多样性）均显著高于db/db模型组（所有p<0.01，Simpsoneven除外，p<0.05），而反映优势菌群集中度的Simpson指数则显著降低（p<0.01），表明AKK干预有效提升了菌群丰度、均匀度及系统发育多样性。值得注意的是，在干预前及干预期间，AKK组与模型组的各项菌群指标并无显著差异，但随着干预的持续进行，db/db小鼠的菌群多样性呈现出进行性下降的趋势，而AKK干预则成功遏制了这一趋势，有效维持了肠道生态的稳定性。
 

图7. 补充Akkermansia muciniphila对 db/db小鼠肠道菌群多样性的影响。

 

　　10、跨域调控：AKK靶向特定菌属改善代谢-肾脏轴

 

　　通过分析AKK对肠道微生物的调控方向与微生物-代谢参数相关性，揭示了其肾脏保护作用的潜在机制。研究发现，AKK干预后，与肾功能参数呈负相关的Duncaniella muris丰度显著上调，而与代谢参数呈正相关的s_unclassified_f_Lachnospiraceae丰度被下调。这种调控方向与微生物-代谢参数相关系数符号的一致性表明，AKK并非随机改变菌群结构，而是通过选择性调节特定菌属（如促进有益菌Duncaniella muris、抑制潜在有害菌Lachnospiraceae科未分类菌）来改善代谢紊乱和肾功能损伤。
 

图8. 跨域网络分析揭示了可能介导Akkermansia muciniphila 补充对代谢参数调节的重要肠道微生物。

 

　　南昌大学聂少平团队研究证实，AKK通过肠-肾轴多靶点调控显著改善db/db小鼠DKD：该菌株可抑制肾脏氧化应激（降低MDA水平、恢复SOD/CAT/GSH-Px活性）与炎症反应（阻断TLR4/NF-κB通路、下调TNF-α/IL-1β/MMP9表达），同时缓解肾小球硬化及肾小管间质纤维化病理改变，最终逆转肾功能损伤（改善BUN/Scr/尿白蛋白指标）。机制研究表明，AKK通过重塑肠道菌群结构（富集Duncaniella muris、抑制Lachnospiraceae）构建菌群-代谢物-宿主轴，为微生物靶向干预代谢性肾病提供新策略。